Modul 3: AIDS-Virus mit stumpfem Stachel
Aktuelle Zahlen belegen, dass AIDS längst nicht besiegt ist. Warum ist der Kampf gegen HIV so schwierig? Und wie können neuartige Medikamente wirken?
Der Kampf gegen AIDS ist längst nicht gewonnen - einige Zahlen
3.000 Neuinfektionen pro Jahr in Deutschland
Weltweit sind etwa 33 Millionen Menschen mit HIV-infiziert. Jedes Jahr sterben mehr als zwei Millionen an der Immunschwäche. In Deutschland begann sich HIV vermutlich Ende der 1970er Jahre auszubreiten. In Gruppen mit einem hohen Infektionsrisiko (homosexuelle Männer, Heroinabhängige) stieg die Zahl der Infizierten zunächst sehr schnell an. In der zweiten Hälfte der 1980er Jahre wurde dank verschiedener Maßnahmen in Hochrisikogruppen ein Rückgang der Neuinfektionen beobachtet. In den 1990er Jahren schwankte die Zahl der Neuinfektionen in Deutschland um etwa 2.000 pro Jahr. Zu Beginn des neuen Jahrtausends stieg sie wieder an und hat sich seit 2007 bei zurzeit etwa 3.000 Neudiagnosen pro Jahr stabilisiert (Epidemiologisches Bulletin des Robert Koch-Instituts zum Welt-AIDS-Tag 2009).20 Prozent der Neuinfektionen durch heterosexuelle Kontakte
Nach den aktuellen Schätzungen leben zurzeit in Deutschland etwa 70.000 HIV-Infizierte. Die Zahl der HIV-Neudiagnosen stieg sowohl bei homosexuellen Männern als auch bei Heterosexuellen im Jahr 2009 gegenüber dem Vorjahr um etwas mehr als drei Prozent (Epidemiologisches Bulletin des Robert Koch-Instituts vom 7. Juni 2010). Etwa 20 Prozent der HIV-Übertragungen erfolgen bei heterosexuellen Kontakten. Im Jahr 2010 starben in Deutschland etwa 550 Menschen an AIDS (Epidemiologisches Bulletin Robert Koch-Instituts vom 22. November 2010).Warum ist der Kampf gegen AIDS so schwierig?
Eigentlich ein Beispiel an Zuverlässigkeit: DNA-Polymerasen
DNA-Polymerasen genießen zu Recht den Ruf als sehr verlässliche Enzyme. Sie arbeiten in einem hochsensiblen Bereich des Lebens: Fehler, die sie machen, können sich negativ auf unsere Nachfahren auswirken. Die bakterielle DNA-Polymerase hat zum Beispiel eine Fehlerquote von 10-10. Sie baut also nur eins von zehn Milliarden Nukleotiden falsch ein. Korrektursysteme senken diese Quote nochmals um den Faktor 103. Ähnlich präzise gehen auch unsere eigene DNA-Polymerase und deren Korrekturlese-Assistenten zu Werke. Ihre Fehlerquoten liegen zwischen 10-9 und 10-10. Pro Verdoppelung unseres Genoms (etwa 3.200 Millionen Basenpaare) kommt es also zu nur einer einzigen falschen Basenpaarung.Evolutionsmotor Reverse Transkriptase
Die Reverse Transkriptase der HI-Viren arbeitet in einer völlig anderen Fehlerdimension: Etwa alle 2.000 Basenpaare baut sie ein falsches Nukleotid ein. Für uns wäre eine solche Quote fatal - für die HI-Viren ist sie die "Lebensversicherung" im Kampf gegen unser Immunsystem und der Motor für die Entwicklung von Resistenzen gegen Medikamente. HIV-Infizierte können bis zu zehn Millionen Viren am Tag produzieren. Zusammen mit dieser enormen Produktionsrate beschleunigt die Schludrigkeit der Reversen Transkriptase die Evolution der Viren. Sie verändern sich mit atemberaubender Geschwindigkeit. Nur eine Woche nach der Behandlung eines HIV-Infizierten mit einem bestimmten Wirkstoff bilden sich bereits Resistenzen aus.Wanted: Neuartige Wirkstoffe!
Der schnellen Evolution der HI-Viren setzt die Medizin heute die "Hochaktive antiretrovirale Therapie", abgekürzt HAART, entgegen. Die Patienten erhalten dabei eine Kombination aus drei oder vier antiviralen Wirkstoffen. Die Therapie reduziert die Viruslast der Patienten erheblich und hält den Fortschritt der Symptomatik auf. Trotz dieser Erfolge ist die Entstehung resistenter Viren bei der Langzeittherapie ein großes Problem. Insbesondere Patienten, die sich nicht konsequent an die Einnahme der Medikamente halten, beschwören die Entstehung resistenter Viren herauf. Diese werden unter dem Selektionsdruck der Therapie zur dominanten Form und können übertragen werden. Bei jedem achten Patienten, der sich in Deutschland frisch mit HIV infiziert, ist heute die Wirksamkeit von mindestens einem HIV-Medikament eingeschränkt (HIV-Serokonverterstudie am Robert Koch-Institut, 2010). HAART verlängert zwar das Leben HIV-Infizierter. AIDS ist jedoch nach wie vor eine unheilbare und tödliche Infektion. Trotz aller Fortschritte besteht also weiterhin Bedarf an neuen und neuartigen Wirkstoffen.Ein neuer Wirkstofftyp gegen AIDS
Bisherige AIDS-Medikamente greifen das Virus innerhalb der Wirtszelle an. Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universität Ulm beschreiten nun einen neuen Weg. Sie wollen das Virus am Eindringen in die Immunzellen des Menschen hindern - sozusagen seinen "Stachel" unbrauchbar machen. Ihr Wirkstoff blockiert ein Protein der Virushülle, das bei der Fusion der viralen Membran mit der Wirtszellmembran eine entscheidende Rolle spielt. In einer Reportage berichtete das Deutschlandradio im Dezember 2010 über den möglichen neuen Wirkstoff und die Vorgehensweise der Forscherinnen und Forscher. Den Text stellen wir mit freundlicher Genehmigung des Deutschlandradios, des Journalisten Michael Engel und der beteiligten Wissenschaftler, Professor Reinhold Schmidt und Professor Wolf-Georg Forssmann, als Informationsblatt für die Schülerinnen und Schüler zur Verfügung (deutschlandradio_aids_mit_stumpfem_stachel.pdf/rtf). Streicht man den letzten Abschnitt des Nachrichtentextes, bietet der Artikel eine gute Möglichkeit darüber zu diskutieren, ob der Wirkstoff nach seiner Zulassung HIV "besiegen" kann.
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Ein Bericht des Deutschlandfunks vom Dezember 2010
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Audio-Datei des Interviews (Deutschlandradio, Forschung aktuell)
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Hintergrundinformationen für Lehrerinnen und Lehrer
Wie wirkt VIR-576?
Eine Entdeckung deutscher Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universität Ulm - hat Ende 2010 für Furore gesorgt. Die Substanz VIR-576 blockiert das Fusionsprotein (gp41) in der Hülle des HI-Virus, das beim Angriff auf eine Zelle wie ein Enterhaken funktioniert. Dieser Enterhaken tritt in Aktion, nachdem ein Protein der Virushülle (gp120) an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche (CD4) und dieser an einen Corezeptor (CCR5/CXCR4) der Zelle angedockt hat. Dieses Manöver kann man mit dem Andocken eines Shuttles an die Internationale Raumstation vergleichen: Beide Objekte sind schon einmal miteinander verbunden - aber die Schleuse ist noch nicht geöffnet. Das Virus schleust seine Fracht jedoch nicht durch ein Schott in die Zelle, sondern durch eine Verschmelzung der Virusmembran mit der Zellmembran. Genau diesen Schritt blockiert VIR-576 durch die Bindung an das virale das Fusionsprotein.Wie wurde die vielversprechende Substanz entdeckt?
Die Geschichte von VIR-576 begann bereits in den 1990er Jahren. Blutfiltrat, das bei der Dialyse von Patienten mit Nierenversagen anfällt, enthält zahlreiche körpereigene Peptide. So wie der tropische Regenwald ein Schatz der Artenvielfalt ist, so ist das Blutfiltrat ein Reservoir für Millionen von Peptiden mit unbekannten bioaktiven Eigenschaften. Professor Wolf-Georg Forssmann und Professor Frank Kirchhoff hatten die Idee, in diesem körpereigenen Peptidpool nach HIV-Hemmstoffen zu fahnden. Und sie wurden fündig: Ein natürlich vorkommendes Peptid aus 20 Aminosäuren - das Fragment eines im Blut zirkulierenden Eiweißes - blockierte im Reagenzglas den Eintritt von HIV in die Wirtszellen. (Bei dem Eiweiß handelt es sich um ?-1-Antitrypsin. Es schützt Körpergewebe vor Enzymen, die an Entzündungen beteiligt sind. ?-1-Antitrypsin ist ein Protease-Hemmer.)Verbesserung der Wirksamkeit
Von dem kostbaren Fundstück stellten die Wissenschaftler im Labor mehr als 600 Varianten her. Unter diesen fanden sie ein Peptid, das die antivirale Wirkung des Originals noch um das Hundertfache übertraf - VIR-576. Die Substanz wirkt nicht nur im Reagenzglas. Ende 2010 veröffentlichten Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universität Ulm die Ergebnisse einer ersten klinischen Studie (18 Teilnehmer). VIR-576 konnte die Viruslast HIV-Infizierter in weniger als einer Woche um mehr als 90 Prozent (1,2 Logarithmusstufen) senken - das Virus hatte sich also kaum noch vermehren können. Allerdings: VIR-576 wird im Blut sehr schnell abgebaut. Deshalb musste es den Patienten per Dauerinfusion intravenös verbreicht werden.Vorzüge der Substanz
Der Weg zum einsatzfähigen Medikament ist also noch weit und wird einige Jahre in Anspruch nehmen. Doch schon heute weckt der neuartige Wirkstoff hohe Erwartungen und große Hoffnungen:
- VIR-576 bekämpft nicht - wie die meisten AIDS-Medikamente - die Vermehrungsschritte der HI-Viren in den Zellen, sondern greift die Viren außerhalb der Zellen an. Zudem ist der Wirkstoff der Abkömmling eines körpereigenen Blutproteins. Auf diese Eigenschaften führen Wissenschaftler die - im Vergleich zu herkömmlichen Wirkstoffen - sehr gute Verträglichkeit von VIR-576 zurück.
- Das HI-Virus entzieht sich durch seine atemberaubende Mutationsrate immer wieder der Wirkung von Medikamenten, indem es deren Angriffsziele - zum Beispiel die Protease oder die Reverse Transkriptase - verändert. Das Angriffsziel von VIR-576, der virale Enterhaken, verändert sich jedoch kaum. Vermutlich führen Mutationen hier sehr schnell zum Funktionsverlust. Somit wird es dem Virus hoffentlich schwer fallen, Resistenzen gegen VIR-576 zu entwickeln.
Sieg über AIDS in Sicht?
Sollte die Entwicklung von VIR-576 zum marktreifen Medikament von Erfolg gekrönt sein, ist AIDS aber keineswegs besiegt. Denn eine Heilung im eigentlichen Sinne wird auch mit dem neuen Wirkstoff nicht möglich sein. Nach einer Infektion kann das Virus nicht vernichtet, sondern nur in Schach gehalten werden.Zurück
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