Fachlicher Hintergrund "Humane Papillomaviren": HPV-Infektion und Krebsentstehung

Die Inhalte der Animation werden per Screenshot vorgestellt. Fachliche Grundlagen können im Unterrichtsgespräch (Beamerpräsentation) oder im Computerraum erarbeitet werden.

HPV-Animation: Histologie und Genetik auf einen Blick

Die in der Unterrichtseinheit verwendete Animation zeigt die verschiedenen Phasen der Infektion der Gebärmutterschleimhaut durch Humane Papillomaviren. Neben dem schematischen histologischen Bild vermittelt eine Darstellung des viralen Genoms einen Eindruck vom "Timing" der Genexpression im Infektionsprozess. Ein Vorgang, der in Schulbüchern zwar erwähnt wird, dem Schülerinnen und Schüler aber nur selten Bedeutung zumessen. Hier wird ihnen die Relevanz der zeitlichen Koordination der Genexpression direkt vor Augen geführt.

Infektion und Expression der "frühen Gene"

Unterdrückung der Apoptose

Durch kleine Risse in der Gebärmutterschleimhaut gelangen die HP-Viren bis zu den basalen Plattenepithelzellen und dringen in diese per Endozytose ein (Abb. 1). Das Capsid löst sich auf und die virale DNA wird in den Zellkern transportiert. Die viralen Gene E6 und E7 werden zuerst exprimiert (Abb. 2). E steht für "early". Diese frühen Genprodukte greifen in die Regulation des Zellzyklus ein und unterdrücken die Apoptose - eine Art Notfallprogramm für die Selbstzerstörung entarteter Zellen. Das E6-Genprodukt bindet an das zelluläre p53. (Die Bezeichnung bezieht sich darauf, dass es sich um ein Protein mit einem Molekulargewicht von 53 Kilodalton handelt.) Das auch als "guardian of the genome" bekannte p53 veranlasst zum Beispiel die Apoptose von Zellen mit irreparablen DNA-Schäden und ist von zentraler Bedeutung für die Initiierung der Selbstzerstörung von Zellen, die für den Organismus gefährlich werden können. Mithilfe von E6 unterdrückt das Virus diese Funktion, um sich die Zelle zunutze machen zu können.

Stimulation der Zellteilung

Das E6-Protein hat noch einen weiteren Angriffspunkt. Es aktiviert die zelluläre Telomerase. Dieses Enzym verlängert die Telomere eukaryotischer Chromosomen, die mit jeder Zellteilung schrumpfen. Das E6-Protein fördert somit die Teilungsfähigkeit infizierter Zellen. Eine ähnliche Wirkung besitzt das virale E7-Protein. Es bindet an eine zelluläre Bremse des Zellzyklus - das Retinoblastom- oder RB-Protein. Es ist - wie p53 - ein sogenanntes Tumorsuppressor-Protein, das unkontrolliertes Wachstum verhindern soll und dessen Funktion im Gewebe vieler Tumore gestört ist. Das RB-Protein bindet an einen zellulären Transkriptionsfaktor (E2F) und behindert so die Progression durch den Zellzyklus. E7 löst diese Bremse und forciert die Zellteilung und damit seine eigene Vermehrung. Die Kerne infizierter Zellen, in denen E6 und E7 exprimiert werden, sind in die Animation rot markiert (Abb. 2).

Differenzierung und Vermehrung infizierter Zellen

Die infizierten Plattenepithelzellen teilen sich und wandern - geschoben von den im Rahmen der normalen Schleimhauterneuerung immer neu gebildeten Zellen - in der Epithelschicht nach oben. Ihre Tochterzellen enthalten virale DNA. In der Anfangsphase der Infektion beträgt die Anzahl an Kopien des HPV-Genoms 50 bis 100 pro Zelle. Die extrachromosomalen Plasmide werden gemeinsam mit der Wirtszellen-DNA repliziert. Wenn sich die infizierte Zelle differenziert, werden die frühen viralen Gene E1 und E2 angeschaltet (Abb. 3). Es handelt sich um DNA-bindende Proteine, die die Transkription und Replikation des viralen Genoms regulieren. E1 ist eine Helicase, E2 ein Transkriptionsfaktor. Das E4-Protein ist beteiligt an der Replikation der Viren, E5 ist ein weiteres die Wirtzelle transformierendes Protein. Zellen, in denen die "zweite Welle" der frühen Gene exprimiert werden, erscheinen in der Animation grün (Abb. 3).

"Späte Gene", Freisetzung von Viren und transformierten Zellen

Kurz bevor die Zelle völlig ausdifferenziert ist, werden die viralen Gene L1 und L2 aktiviert (Abb. 4). L steht hier für "late". L1 und L2 kodieren virale Capsid-Proteine. In dieser Phase der Infektion erhöht sich die Virenlast innerhalb der Zellen drastisch. Mehrere Tausend Partikel sind nun in jeder Zelle vorhanden (grüne Zellen mit orangem Kern). Die fertig zusammengebauten Viren verlassen die Wirtszellen und können weitere Zellen befallen oder beim Geschlechtsverkehr auf den Partner übertragen werden.

Krebsentstehung

Bei den von den HP-Viren transformierten Zellen sind zentrale Mechanismen der Tumor-Suppression ausgeschaltet. In Kombination mit der forcierten Teilungsrate können sie sich in seltenen Fällen und über viele Zwischenstufen zu Krebszellen entwickeln. Nur wenige der mehr als 100 Typen der hüllenlosen doppelsträngigen DNA-Viren können Krebs auslösen. Meistens bleibt eine Infektion symptomfrei. Viele HP-Viren machen sich lediglich durch gewöhnliche Hautwarzen bemerkbar, etwa im Gesicht, an den Händen oder an den Füßen. Etwa 40 genitale HPV-Typen befallen jedoch vorrangig Geschlechtsteile und After und verursachen unangenehme Genital- oder Feigwarzen. Unter diesen gelten insbesondere die Typen HPV16 und HPV18 als Hochrisikotypen für die Auslösung von Karzinomen. Das Krebsrisiko wird bei einer vorliegenden Infektion von anderen Faktoren mitbestimmt. Virusträgerinnen, die rauchen und die Pille einnehmen, tragen ein höheres Risiko. HPV16 und HPV18 können nicht nur bei Frauen Krebs auslösen. Peniskarzinome treten nur sehr selten auf - in den westlichen Ländern erkrankt nur einer von 100.000 Männern daran. In 80 Prozent der Tumoren wird jedoch HPV-Erbmaterial nachgewiesen. Die knapp 500 Euro teure Impfung wird für männliche Jugendliche nicht von den Kassen übernommen.

Einsatz der Simulation im Unterricht

Präsentation im Fachraum oder Einsatz im Computerraum

Die Simulation kann von der Lehrperson via Beamer dem kompletten Kurs vorgeführt werden. Sie dient dann als Grundlage des Unterrichtsgesprächs. Alternativ können Schülerinnen und Schüler selbstständig am Computer mit der Simulation arbeiten. Der Arbeitsauftrag könnte zum Beispiel lauten: "Beschreiben Sie die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs./Describe the development of cervical cancer." Die Beobachtungen sollen in schriftlicher Form festgehalten werden.

Steuerung der Simulation

Tasten-Steuerung
Die Steuerung kann über die Tastatur des Computers erfolgen. Die Simulation wird zunächst mit der Taste p gestartet. Mit der Taste s kann die Darstellung jederzeit gestoppt und mit p wieder gestartet werden. Per Druck auf die Taste f springt die Animation zur nächsten Szene.
Menü-Steuerung
Die zweite Steuermöglichkeit ist ein "roll-over-pull-down-menu". Dieses öffnet sich, wenn man mit dem Mauszeiger über den Titel der Szene fährt. Durch Scrollen und Anklicken der entsprechenden Menüpunkte kann eine bestimmte Szene ausgewählt werden.
Steuerung der Online-Animation über "Ampel"
Eine weitere Steuerungsmöglichkeit der Online-Animation sind "Ampel"-Buttons in der Animation. Durch Drücken des grünen Buttons startet die Animation. Der rote Button stoppt sie. Mit dem blauen Button springt man nach einer Pause der Animation in die folgende Sequenz. Der orange Button erscheint am Ende der Animation. Mit ihm kehrt man zum Animationsstart zurück.